自疫情爆發以來，臨床上急需新冠病毒檢測試劑用以輔助臨床診斷。疫情當前，中核集團中國同輻旗下北京北方生物技術研究所有限公司積極開展新冠病毒檢測試劑研制，多種方式取得進展。

其中，中國同輻體外診斷技術研發中心(依托北方所成立)迅速立項，全力推進研制新冠病毒快速檢測試劑(酶促聚多巴胺熒光免疫層析法)，目前正在積極申報國家專項，用于新型冠狀病毒感染疑似患者排查和無癥狀感染者篩查，為新冠病毒肺炎臨床診療提供有效輔助診斷手段。

此外，北方所下屬企業上海優晶生物科技有限公司研發出專門針對國際市場的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)IgM單檢卡與IgG/IgM雙檢卡抗體檢測試劑盒(膠體金法)。該兩款檢測產品擬進入歐盟市場。

北方所是中核集團旗下中國同輻的子公司，是國內最大的放射免疫分析和免疫放射分析藥盒研發、生產和銷售的國家級高新技術企業。

核酸檢測是體外診斷技術的一種，也是新冠病毒肺炎臨床診斷方法之一。最近兩個月，該名詞常見諸報端。盡管耳熟能詳，但其技術內涵與發展情況并不為公眾所了解。體外診斷技術是什么?它應用了哪些原理?未來又將有何發展?為了拉近它與公眾之間的距離，記者專訪了中國同輻免疫診斷首席專家、新冠病毒快速檢測項目負責人段學軍博士和研發中心副主任李玉彬。

何為體外診斷

記者：針對新冠病毒肺炎疫情，研發中心目前在研究哪些體外診斷技術?它們在方法上有何異同?

李玉彬：目前研發中心正在開展對新冠病毒抗原和抗體的定量檢測試劑盒研制。

我們經常聽到的核酸檢測屬于分子診斷范疇，它的方法學是實時熒光定量PCR技術來檢測新冠病毒的RNA分子，抗原和抗體的檢測則是對蛋白質進行檢測。新冠病毒本身有多種結構蛋白，而人體免疫系統會在新冠病毒入侵后通過激活B細胞來分泌抗體(免疫球蛋白)。對它們進行檢測，可以判斷人體是否感染新冠病毒和對感染情況進行輔助分期。

記：請問研發中心開發的檢測試劑盒與醫院的CT診斷相比有何優勢?

李：人感染新冠病毒分為三個階段，即病毒感染人、人體免疫系統反應產生抗體、肺部出現實質性病變。臨床上，只有當肺部發生病理實質性病變后，CT才能看出病人肺部的病理異常。所以CT在早期診斷方面是有一定的局限性的，或者說，它的診斷窗口期是有點滯后的。從整個治療的角度來講，如果在病毒感染到人，但還沒有產生明顯的機體反應或病理癥狀的時候就檢測到病毒的存在，有助于早發現早治療。而且有些人感染以后沒有出現癥狀，但是他有傳染能力。

體外診斷技術是使檢測窗口期提前的一種檢測手段，它是一種臨床的輔助判斷。目前，國家藥監局已經批準免疫診斷類新冠病毒抗體檢測產品，但尚未批準用于新冠病毒抗原檢測的診斷試劑。若想獲得批準，需要先完成實驗室研究、分析性能評估、試生產，然后進行第三方的注冊檢測，再進行臨床試驗的確認，才能申報國家藥監局進行技術審評和行政審批。我們在開展抗體檢測工作的同時正在進行抗原檢測的研究。

記：如何用通俗易懂的話來描述新冠病毒快速測定試劑盒的技術原理?

段學軍：大自然中有一些貽貝、藤壺這類的貝殼生物，它們會將自己粘在巖石表面，使自己固定不脫落。尤其是像藤壺，它會在海上航行的船只底下積累很多，非常不容易清除。通過科學研究，我們得知這些生物是利用了它們體內的多巴胺分子，通過氧化聚合作用形成網狀的聚合蛋白。這種蛋白能夠幫助他們粘合在一塊，其中的關鍵點是形成的網狀聚合作用。

在這里我們進一步研究發現過氧化物酶能催化加速這個聚合過程，通過過氧化物酶標記生物大分子與量子點試劑，和多巴胺聚合反應，會形成一種富集量子點發光基團的產物。比如說一個抗原分子被識別了，那么它會放大召集幾百個或者是幾千個量子點的分子一起，然后發信號出來。通過這種手段，可以提高熒光信號，從而提高檢測的靈敏度，把整個的報告時間縮短到30分鐘以內。

記：這種技術聽描述更像是生物技術，那么它與核技術存在關系嗎?

段：從大范圍來講屬于生物技術，但從小范圍細分的話，也屬于核技術利用這一塊。為什么說它也屬于核技術利用呢?因為它在整個產品的驗證確認和產品設計開發過程中需要碘125標記的放免藥盒去做對比分析。換句話說，免疫檢測一開始利用的就是核技術，放射性碘125標記的免疫檢測技術是以核技術為基礎發展出來的，其中也結合了單克隆抗體技術。但它的平臺和歷史，還有發展過程，從整體上看，可以認為是屬于核技術應用的一個延伸。早期檢測是這項技術比較重要的一個臨床意義，在對檢測靈敏度要求較高的領域，如心肌蛋白檢測、腦卒中檢測中，它都有較好的應用。

記：體外檢測領域目前整體發展情況如何?有何發展瓶頸?

李：在整個健康產業，包括醫藥行業、醫藥制造業、服務業，特別是在里邊最細分領域的醫療器械行業，是當前增長最快的領域。從中國醫療器械行業協會出具的《2019年醫療器械行業發展報告》來看，2019年中國整個醫療器械行業的復合增長率大概在18%左右，這是一個很高的數據。體外檢測屬于醫療器械領域的一部分，它又可以細分為很多方面。以北方所為例，目前擁有的技術平臺有放免、化學發光、膠體等，產品系列大概包括腫瘤、心血管、高血壓、傳染病、糖尿病、激素等，種類很多。

目前行業發展最大的問題是生物原材料自主化程度不足。國內在診斷產品開發方面采用的一些關鍵的核心原料，包括一些酶在內，大概有80%～90%的市場份額只能依靠進口，這是一個卡脖子的問題，急需得到解決。北方所當下也在對生物原材料展開研究，已經開發出了一些單克隆抗體供自己單位使用。我們有一個專門的生物原材料開發平臺，正在加大投入。

項目進展情況如何

記：新冠病毒抗體檢測研究進展方面，研發中心計劃的時間節點是怎樣的?當下進展情況如何?

李：我們計劃一個月之內完成小樣試制，兩個月之內完成設計驗證和性能評估，三個月內完成注冊檢驗和臨床試驗，四個月內完成產品注冊申報。目前已經完成原材料篩選和酶促聚多巴胺方法學適用性驗證，正在進行小樣試制，隨后將開展產品分析性能評估工作。

記：在上面提到的流程中，重點工作和難點工作分別是什么?

李：重點工作方面，首先要優化標記技術，提升產品靈敏度。當產品問世后，我們收到的臨床檢查血樣來源可能十分廣泛，會來自不同種族、不同區域、不同年齡的人，既包括健康人，也包括病理狀態的患者。這對我們的產品提出了挑戰。此外，我們還希望這一技術可以適用于多種樣本，比如血清、血漿、全血、腦脊液以及其他的體液，因此在核心標記技術這一塊需要反復優化，最終形成一個通用的實用技術。這一點我們需要反復去摸索。其次是產品的穩定性。產品在生產完成以后，要經過產品檢驗、入庫以及發貨的物流環節，才能交到醫院的科室。整個過程都涉及到產品的穩定性問題，我們要確保產品質量性能不衰減。這一塊的研究也是我們重點關注的。

難點方面，一個是注冊檢驗。產品上市之前，要對中國食品藥品檢定研究院給出的質控盤進行測試，以驗證產品全面的質量性能。但目前定點醫院對臨床血液樣本的管制非常嚴格，主要考慮到樣本具有潛在的污染性，比如造成氣溶膠污染，所以要控制定點醫院檢驗科的樣本流出。作為企業，去拿到這些陽性的血樣是有困難的，但在進行注冊檢驗之前，試劑盒產品又必須在我們自己的實驗室內進行設計確認，然后才能去申請考核。另一個難點是臨床試驗。研發中心在注冊檢驗完拿到注冊檢驗報告之后才能到醫療機構去申請臨床試驗，臨床試驗包括協議簽署、方案制定、倫理審查、試驗開展、數據收集統計和臨床報告的獲取。目前因為管制嚴格，實驗周期可能會比較長。

記：此次疫情期間，研發中心與高校、研究所、醫療機構以及行業內專業公司之間有哪些橫向協作?

李：首先我們聯合了醫療機構，包括蘇州市第五人民醫院、核工業總醫院和天壇醫院等醫院。在樣本獲取、臨床檢測結果對比以及產品性能分析這些領域，我們需要他們來協助。蘇州五院現在大概有將近100個臨床的陽性樣本，核工業總醫院可以在設計確認和臨床試驗方面對我們進行協助，而天壇醫院在開展質量控制研究，包括酶促聚合多巴胺快檢系統質量控制體系、研發模式的評估等方面可以給我們提供一些協助。此外，中同藍博作為第三方檢測機構，針對前期的臨床樣本驗證也在與我們進行協作。在抗體開發方面，我們與四川大學華西醫院、吉林省人民醫院、山東省省立醫院(西院)、中科院生物物理所等都有長期的臨床科研合作。

記：疫情過后，研發中心開發的新冠病毒抗體檢測還會有后續應用嗎?

李：從最近發表的一些文獻上來看，新冠病毒和SARS病毒是有區別的，并且病毒本身一直在變異，后期可能會進化成一種慢性的、與人類共存的流感類疾病，就像現在的甲流、乙流一樣。目前醫院對呼吸道病毒的檢測大概有十幾項，我們考慮在新冠疫情過后，將這個產品嵌合到后期北方所開發的應用酶促聚多巴胺技術平臺里邊的一個呼吸道病毒的多類型聯檢項目里面去，把它作為一種常規的檢查，使醫院在面對患者時，可以盡快排查出他具體感染了哪一種病毒，從而實現對癥治療。

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